第四色网 首例：ROS1变异NSCLC对瑞普替尼耐药后检出L2086F突变，获益卡博替尼

瑞普替尼于 2023 年 11 月获批，是一种新式ROS1酪氨酸激酶拦截剂（TKI），具有抗ROS1 G2032R突变活性，而G2032R突变是前几代ROS1 TKI最常见的耐药突变。本文文书了一例患者，该患者患有ROS1重排、L1951R和L2026M突变的晚期NSCLC第四色网，接收了多线调治，来源对瑞普替尼有反馈，但自后跟着L2086F突变的出现而对靶向调治耐药。随后对卡博替尼调治产生反馈，卡博替尼是一类单独的ROS1 TKI，在临床前征询中具有抗L2086F活性。

背 景

1%-2% 的NSCLC患者会出现ROS1受体酪氨酸激酶基因的染色体重排。克唑替尼和恩曲替尼是获批的ROS1靶向酪氨酸激酶拦截剂（TKI），调治反馈清雅且抓久。使用ROS1 TKI调治ROS1重排NSCLC的主要挑战是靶向耐药的出现。瑞普替尼是一种新式ROS1 TKI，可靶向G2032R和其它几种与克唑替尼和恩曲替尼有关的ROS1耐药突变，已于 2023 年 11 月 15 日得回好意思国食物和药物处治局的批准。

病 例

患者男，48 岁，从不抽烟，出现咳嗽和呼吸匆匆症状。胸部CT发现左下叶有显赫结节，其它叶均有较小的结节。PET-CT发现统统这个词左下叶存在异质性FDG继承。其它所在莫得相配的FDG继承。脑磁共振成像未发现任何疾病更正凭证。患者接收了肺左下叶切除术，效果线路存在 6 cm大小的中度分化腺癌，具有搀和乳头状和鳞屑状花样。荧光原位杂交线路ROS1重排。淋讨好均未受累。由于肺部有小结节，预计患者患有IV期疾病，并初始每天两次服用 250 mg克唑替尼。患者药物调治时刻表如图1A所示。

▲图1

（A）调治时刻线及分子检测效果；（B、C）瑞普替尼调治时间的CT影像；（D、E）卡博替尼调治时间的CT影像

患者使用克唑替尼后得回了影像学饱和缓解。服用克唑替尼 17 个月后，左上叶的一个结节初始增大。在接下来的 16 个月里，患者肺部平缓出现了新的结节。对右肺进行了楔形切除术以获取组织进行下一代测序（NGS），效果发现有在ROS1 L1951R和L2026M耐药突变。体外征询发现塞瑞替尼对该细胞系存在活性，欧美性爱因此转为每天接收 750 mg塞瑞替尼（超诠释书使用，剂量后续减少到 600 mg）。在接下来的四个月里，患者最好反馈是疾病褂讪。随后接收了四个周期的卡铂和培好意思曲塞调治，然后是培好意思曲塞保管调治，患者病情在接下来的六个月里保抓褂讪。征询东谈主员尝试使用洛拉替尼（每天 75 mg）进行调治，但莫得产生任何反馈，而且耐受性较差。

服用洛拉替尼 8 个月后，病情抓续证据，患者进入了瑞普替尼的临床熟谙。患者接收了 160 mg瑞普替尼调治（服用 14 天，每天服用 2 次），来源对调治有反馈（图1B和C）。服用瑞普替尼 12 个月后，患者左上叶病情出现证据。楔形切除寡证据区域后进行了NGS检测，发现了先前未检测到的G2032R耐药突变，莫得其它变化。患者其余病灶在服用瑞普替尼后保抓褂讪 24 个月，随后右上叶出现另一个增大的结节。对该寡证据区域进行了立体定向放疗。服用瑞普替尼共 36 个月后，出现多灶性疾病证据。对右上叶证据区域活检组织进行NGS检测，发现新的L2086F突变，莫得先前ROS1突变的凭证。随后停用瑞普替尼，初始逐日服用 40 mg卡博替尼。患者来源难以耐受这种调治，需要倏得停药和减少剂量，但一个月青年效再行升高至逐日 40 mg剂量。在初始调治三个月后对卡博替尼进行的第一次CT扫描发现部分缓解（图1D和E）。迄今截止，缓解已保管了 7 个月。

讨 论

本文患者接收过多线调治，患有晚期ROS1重排NSCLC，同期佩带L1951R和L2026M耐药突变。来源对瑞普替尼有反馈，随后切除了佩带G2032R突变的证据区域。据报谈，瑞普替尼在G2032R阳性病例中的缓解率为 59%。关系词，在注册TRIDENT-1瑞普替尼熟谙中，43 名病情证据且之前至少接收过一次ROS1 TKI调治的患者中，有 5 名也出现了这种反馈。在这种情况下，G2032R阳性克隆是否在瑞普替尼调治前出现，然后通过未知的瑞普替尼耐药机制驱动；大致仅存在G2032R突变仍会导致耐药性，这些尚不解确。在本文病例中，在其它部位的组织检测中莫得再次发现G2032突变，这标明该克隆已通过手术饱和切除。调治后期出现了L2086F突变克隆，并对卡博替尼调治有反馈。在最近的一项征询中，描写了ROS1重排NSCLC患者对克唑替尼和洛拉替尼的耐药机制，L2086F是检测到的第二常见耐药突变。在体外模子中，L2086F突变不仅赋予了肿瘤对洛拉替尼的耐药性，还赋予了对克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、他雷替尼和瑞普替尼替尼的耐药性。据报谈，又名ROS1重排NSCLC患者在洛拉替尼调治后检出了L2086F和F2004V突变，对卡博替尼产生了临床反馈。据征询东谈主员所知，这是初度报谈瑞普替尼调治后出现L2086F突变。征询东谈主员但愿此病例能为ROS1重排NSCLC的TKI调治提供参考。关于使用瑞普替尼或其它ROS1 TKI后发生L2086F突变的患者，卡博替尼似乎具有一定作用。鉴于L2086F突变可能成为大大宗可用ROS1 TKI产生耐药性的潜在机制，因此应优先磋商新药设立。

参考文件：

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Weber U， Davies DD第四色网， Ross Camidge D. L2086F mutant ROS1-rearranged NSCLC resistant to repotrectinib responds to cabozantinib: a case report. JTO Clin Res Rep 2024;5:100673.https://www.jtocrr.org/article/S2666-3643(24)00043-2/fulltext

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